Мукополисахаридоз I типа




От авторов
 



Logo
 Об Обществе
 События
 Гостевая

на главную пишите нам!

Мукополисахаридозы


МПС-I >


О лечении


ТКМ


Мамам и Папам


Документы





МукоПолиСахаридоз I (синдромы Гурлера - "гаргоилизм" (Hurler), Шейе (Sheie) и Гурлер-Шейе (Hurler-Sheie)).
Синдром Гурлера, относящийся к мукополисахаридозу I типа, наиболее характерен среди мукополисахаридозов всех типов не только потому, что встречается чаще и описан ранее других синдромов, но и потому, что клиническая картина его представляется наиболее яркой, типичной. Впервые описан еще в 1919 г. у 2 сибсов G. Hurler-ом. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Встречается приблизительно 1:20 000 — 1:100 000.
Мукополисахаридоз I типа обусловлен дефицитом энзима альфа-L-идуронидазы, которая является лизосомальной гидролазой – главным ферментом катаболизма мукополисахаридов (разрывает цепочки мукополисахаридных молекул). Дефицит идуронидазы приводит к аккумуляции в клетках тела мукополисахаридов - гепарансульфата и дерматансульфата, что приводит к изменению свойств слизистых, разрастанию соединительных тканей и пр.
Синдром Шейе считается аллельной формой синдрома Гурлера, синдром Гурлер-Шейе клинический фенотип, занимающий промежуточное положение между синдромом Гурлера и синдромом Шейе и наблюдающийся у гетерозигот с аномальным геном обоих синдромов. Активность альфа-L-идуронидазы почти нулевая при синдроме Гурлера и максимальна при синдроме Шейе (но тем не менее ниже нормы здорового человека). На сайте американского общества больных мукополисахаридозами синдромы делят попросту по тяжести проявления симптоматики мукополисахаридоза I типа (severe - самый тяжелый из МПС-I - это Гурлер синдром, less severe - самый легкий - Шейе) :

Mucopolysaccharidosis I

сравнительная таблица синдромов МПС-I

Клиническая картина синдрома Гурлера.

Заболевание клинически проявляется уже в первые годы жизни, но степень прогрессирования его весьма различна. Некоторые характерные внешние признаки, особенно своеобразные черты лица, имеются у ребенка уже при рождении или появляются в первые месяцы жизни, хотя имеется существенная индивидуализация.
В развернутой стадии заболевания внешний вид больного весьма своеобразен: голова относительно увеличена, имеет долихоцефальную форму, выражены лобные бугры, шея почти отсутствует, рост больных резко уменьшен, волосы на голове густые и жесткие, язык увеличен, зубы мелкие, с младенческого возраста наблюдается припухлость альвеол. Характерно строение лица: запавшая переносица, густые брови, вывернутые ноздри, толстые губы и язык, низко посаженные уши.
Грудная клетка укорочена. Довольно часто отмечается кифоз в нижнегрудном или верхнепоясничном отделах позвоночника (искривление "вперед" без скручивания). Ограничена подвижность в суставах ("тугоподвижность"), особенно в плечевом, коленном (ребенок начинает ходить гораздо позже сверстников и на полусогнутых в коленях ногах) и суставах пальцев (к 2-м годам пальцы могут практически прекратить сгибаться), позднее развиваются выраженные контрактуры. Живот большой, резко увеличены печень и селезенка, края их довольно плотные (результаты УЗИ органов брюшной полости). Часто имеются пупочная и паховая грыжи. Больные страдают хроническими ринитами со слизистым отделяемым (из-за изменения состава слизистой), склонны к всевозможным лор-инфекциям, у них шумное дыхание (похрапывание), одышка, возможны остановки дыхания во сне.
Рентгенологически выявляются дисплозии, помимо кифоза, генерализованный остеопороз костей, «рыбьи позвонки», в поздних стадиях — периостальные наложения и изменения метафизов. На рентгенограммах черепа выявляются раннее окостенение затылочно-теменного шва, уплотнение костей, расхождение швов, деформация турецкого седла, изменения формы. На ЭЭГ — диффузные изменения. Формирование ядер окостенения не нарушено.
В неврологическом статусе отмечаются диффузная мышечная гипотония (снижение тонуса мышц), повышение сухожильных рефлексов, нарушение координации - как следствие общая двигательная заторможенность. Наблюдается снижение интеллекта и ослабление слуха. Одно из самых постоянных неврологических нарушений — гипертензионно-гидроцефальный синдром. Возможно, генез его связан с изменением костной структуры черепа, повышенной гидрофильностью мозговой ткани, набуханием эпендимы в ликворных путях [Калинина Л. В., Гусев Е. И., 1981]. Рано выявляется умственная отсталость, которая неуклонно прогрессирует с возрастом. Однако прогредиентный характер процесса клинически заметен только в поздних стадиях заболевания. В первые годы жизни отмечается, как правило, общее отставание в психическом развитии с положительной эволютивной динамикой. Очевидно, процесс эволюции психики «перекрывает» деструктивные явления в мозге, и последние проявляются лишь торможением в психическом развитии ребенка.
На основании клинико-психопатологических критериев ребенку 3—5 лет в тех случаях, когда нозологически заболевание не диагностируется, ставят, как правило, диагноз «олигофрения». В дальнейшем, при нарастании процесса, происходят потеря приобретенных навыков, речи, распад психических функций одновременно с нарастанием тяжелейших соматических нарушений.
Офтальмологические симптомы. При первом типе мукополисахаридоза изменения глаз обнаруживаются уже в первые месяцы жизни. Изменения характеризуются гипертелоризмом, густыми ресницами, латеральным проптозом, эпикантусом, пастозными веками (особенно нижними, имеющими вид валика). Конъюнктива век и глазного яблока цианотична, отечна, особенно по ходу кровеносных сосудов на 3 и 9 часах у лимба. Сосуды лимбальной зоны расширены и прорастают в прозрачные отделы роговицы. Кровоток в них резко замедлен, капилляры имеют вид крючков, местами наблюдается полный стаз.
Поражение глаз при синдроме Гурлера предшествует появлению костных изменений и приводит к неправильному диагнозу врожденной глаукомы. Мукополисахариды откладываются в виде зернистой массы в клетках сетчатки, склеры, роговицы, в основном веществе конъюнктивы. Самыми ранними симптомами являются: макрокорнеа (до 13 мм) без изменений лимба, расширение калибра сосудов конъюнктивы, утолщение и помутнение глубоких слоев роговицы, более интенсивные у лимба в зоне глазной щели. В некоторых случаях в радужке наблюдаются новообразованные сосуды на 3 и 9 часах. Нередко выявляется застойный диск зрительного нерва. У всех больных – увеличение размеров глазных яблок на 2,0–2,5 мм по сравнению с возрастной нормой. Крайне редко имеется повышение внутриглазного давления.
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается в большинстве случаев синдрома Гурлера. При этой болезни наблюдаются изменения:
- клапанов сердца,
- миокарда,
- эндокарда,
- крупных артерий в том числе коронарных сосудов.
Отложение гликозоаминогликанов в строме клапанов обуславливает развитие клапанной дисфункции. Клапаны в левой половине сердца повреждаются в большей степени, чем правосторонние. Наиболее характерно развитие митральной недостаточности и реже – аортальной. При патоморфологическом исследовании отмечается узловое утолщение створок, хорды также утолщены, укорочены, отмечается кальцификация в области левого фиброзного колца. При световой микроскопии обнаруживаются большие овальные или округлые соодинительнотканные клетки (клетки Гурлера) с множеством вакуолей, в которых отложены мукополисахариды, коллагоновые волокна фрагментированы, отмечается повышенное разрастание соединительной ткани. Запирательная функция клапанов, не смотря на отложение в них мукополисахаридов, может некоторое время не нарушаться. В этих случаях поражение клапанных структур выявляется при эхокардиографическом исследовании лиц с характерным фенотипом заболевания. Затем, когда развивается несостоятельность клапана, появляется характерный систолический шум митральной регургитации, реже отмечается диастолический шум аортальной недостаточности. Ограничение подвижности створок митрального клапана вследствии укорочения хорд и фиброзирования кольца могут обусловить симптоматику стенозирования левого атриовентрикулярного клапана. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируется. В диагностике клапанных поражений ведущее значение имеет эхокардиография. Определяется утолщение створок преимущественно митрального клапана, варьирующее от легкого до выраженного, дилатация левого предсердия, симметричное увеличение толщины перегородки и задней стенки левого желудочка. Клинически увеличение размеров сердца при мукополисахаридозе IH связано с распространенным поражением миокарда или с формированием клапанного порока сердца. При отсутствии выраженной клапанной дисфункции и гипертензии кардиомегалия обусловлена необструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Усугубляет прогрессирование сердечной недостаточности фиброзирование эндокарда. На ЭКГ определяются прианаки гипертрофии миокарда левого желудочка, неспецифические изменения процесса реполяризации, удлинение интервалов Р-R и Q-T. В ряде случаев вольтаж желудочкового QRS комплекса может быть снижен из-за инфильтрации миокарда мукополисахаридными комплексами. В таких случаях эхокардиография выявляет симметричную гипертрофию миокарда. При рентгенологическом исследовании обнаруживается обычно кардиомегалия, иногда кальцификация кольца митрального клапана. Морфологически в эндокарде и миокарде определяется разрастание соединительно- тканных элементов, отложение мукополисахаридных комплексов. Реже при мукополисахаридозе IH типа происходит поражение крупных артериальных сосудов с развитием артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия может носить вторичный характер из-за фибротического поражения почечных артерий. D.B.Taylor c соавт. отметили развитие коарктации абдоминальной аорты с развитием тяжелой артериальной гипертензии. Поражение коронарных сосудов приводит к раннему возникновению коронарной недостаточности. Сообщены случаи развития инфаркта миокарда. На ЭКГ регистрируются признаки ишемии миокарда, патологический зубец Q. Морфологически стенки крупных веночных артерий утолщены, их просвет сужен.

Летальный исход наступает в возрасте до 10 лет при картине очень тяжелой физической и психической деградации.

Диагностика. Диагноз клинически может быть заподозрен рано (опытным врачем-генетиком) и легко подтверждается биохимическими методами. В моче у больных обнаруживают резко повышенное (иногда в 10 раз) выделение кислых мукополисахаридов (дерматан- и гепарансульфаты), разработаны также методы энзимодиагностики, в том числе у гетерозигот.

Патологоанатомическое исследование. Отмечают обильные отложения кислых мукополисахаридов в соединительной ткани: в купферовских клетках (звездчатые ретикулоэндотелиоциты) печени, в эндотелии и ретикулярных клетках селезенки. Накопление кислых мукополисахаридов приводит к увеличению этих органов. Аналогичным изменениям подвергаются гистиоциты почти всех органов. Накопление мукополисахаридов в клетках хрящей вызывает нарушение роста костей и деформации В некоторых местах накапливающиеся вещества стимулируют развитие фиброза (эндокард, стенка сосудов, мозговые оболочки). Поражение клапанного аппарата сопровождается нарушением деятельности сердца с явлениями его декомпенсации. Патология мозга, очевидно, связана с поражением сосудов и мозговых оболочек и накоплением метаболитов в нейронах: этими метаболитами являются ганглиозиды.

Обычно в рускоязычной литературе (и на сайтах) описание синдрома Гурлера всюду заканчивается примерно следующими строками (небольшие расхождения бывают только в указаниях продолжительности жизни пациентов с синдромом Гурлера).
Прогноз в отношении выздоровления безнадежный. Если больной не умирает в раннем возрасте от пневмонии, то к 7—12 годам он становится физически и психически беспомощным. До юношеского возраста больные доживают редко. Поэтому столь большое значение имеет метод антенатальной профилактики (пренатальная диагностика с последующим абортом в случае положительного результата анализа).
Однако, в последние два десятилетия в развитых странах Европы, в США, Израиле для лечения больных с синдромом Гурлера успешно используют трансплантацию костного мозга. А с 30 апреля 2003-го года Министерством фармацевтической и пищевой промышленности США (the U.S. Food and Drug Administration) и с 11 июня 2003 г. специальная европейская комиссия (для 15-ти стран Европейского Союза) утвердили к применению новый препарат замеcтительной терапии для лечения всех проявлений мукополисахаридоза I типа, кроме неврологических - Aldurazyme® (laronidase). Министерства здравоохранения Израиля, Канады, Новой Зеландии и Австралии также утвердили использование Aldurazyma для лечения неневрологических проявлений болезни.
Подробнее о лечении мукополисахаридозов I рода можно прочитать в разделе Лечение.



Клиническая картина синдрома Гурлер-Шейе

аналогична той, что имеет место для синдрома Гурлера (хотя, как всюду отмечается, влияние на ментальные функции не велико), но с более поздним по возрасту проявлением (набор симптомов, достаточный для клинического установления диагноза проявляется в среднем между 3-м и 8-м годом жизни пациента) и в менее тяжелой форме, чем для синдрома Гурлера, что позволяет больным с синдромом Гурлер-Шейе доживать до 2-го и даже до 3-го десятка. Характерные внешние признаки (facial dismorphysms), которые позволяют выявить синдром Гурлера достаточно рано, в случае синдрома Гурлер-Шейе выражены не так резко и проявляются также значительно позже. Нами найдено отдельное исследование, посвященное отличию синдрома Гурлер-Шейе от синдрома Гурлера по влиянию на
cердечно-сосудистую систему. Поражение сердца наблюдается у большинства больных и характеризуется изменением клапанного аппарата в сочетании с застойной сердечной недостаточностью. Чаще отмечается стеноз левого атриовентрикулярного отверстия в сочетании с митральной недостаточностью. Реже определяются изолированная митральная или аортальная недостаточность. ЭКГ выявляет гипертрофию левого желудочка, перегрузку предсердий, довольно часто имеет место атриовентрикулярная блокада I степени. При рентгенологическом обследовании обнаруживается умеренная кардиомегалия, можно визуализировать кальцификацию митрального кольца. Эхокардиография более информативна в оценке величины клапанной и левожелудочковой дисфункции. При морфологическом исследовании определяется дилатация всех камер сердца, утолщение и узловая деформация клапанных структур, кальцификация митрального и аортального кольца. Стенозирование коронарных артерий у больных с мукополисахаридозом I H/S типа наблюдается очень редко, чаще в процеcc вовлекается правая коронарная артерия. При световой микроскопии выявляют депозиты мукополисахаридов в строме атриовентрикулярных и полулунных створок, эндокарде. Аналогичные изменения могут обнаруживаться в проводящей системе синусового и атриовентрикулярного узлов.
Лечение. Специфическая терапия не разработана. Как и для пациентов с синдромом Гурлера показан препарат заместительной терапии Aldurazyme® (laronidase). Требуется коррекция сердечной недостаточности.

Диагностика. Диагноз, поставленый клинически, подтверждается биохимическими методами. В моче у больных обнаруживают повышенное выделение кислых мукополисахаридов (дерматан- и гепарансульфаты), разработаны методы энзимодиагностики.



Клиническая картина синдрома Шейе.

Как самая легкая форма МПС-I, синдром Шейе не проявляет яркой клинической картины. Центральная нервная система не страдает. В неврологическом статусе пациент - здоровый человек. Отмечается тугоподвижность суставов, гепатоспленомегалия.
Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается у большинства больных. Характер поражения аналогичен таковому при мукополисахаридозе IH, однако более типично развитие аортального порока сердца. Аортальная регургитация развивается в школьном возрасте, обуславливает появление левожелудочковой застойной недостаточности. Реже при этом типе мкуополисахаридоза развивается аортальный стеноз (Masuda H. с соавт.,1993). На ЭКГ регистрируется гипертрофия левого желудочка или, наоборот, снижение вольтажа комплексов QRS из-за замещения миокарда нефункционирующей тканью, при этом определяется изменение процесса реполяризации по типу субэндокардиальной ишемии. Рентгенография выявляет чаще умеренную, реже выраженную кардиомегалию. При эхокардиографическом обследовании определяется преимущественное изменение аортальных створок в виде их уплотнения и утолщения, из-за отложения в них мукополисахаридов. Аналогичное поражение визуализируется и в других клапанах, однако не имеющее клинического значения. При аутопсии определяются узелковые изменения и утолщение полулунных и атриовентрикулярных клапанов Хорды митрального клапана короткие и утолщены. просвет коронарных артерий узкий, стенки толстые. При световой микроскопии отложения мукополисахаридных комплексов обнаруживаются в эндокарде, клапанах, медиальном и интимальном слое коронарных сосудов. Поражение магистральных артериальных сосудов менее характерно для данного синдрома. В ряде случаев может отмечаться сужение абдоминальной аорты с развитием артериальной гипертензии.
Вероятность проявления заболевания примерно 1 : 500 000.
Лечение. Специфическая терапия не разработана. Требуется коррекция сердечной недостаточности, которая осуществляется назначением сердечных гликозидов, диуретиков, вазодилататоров. При отсутствии эффекта от медикаментозной терапии осуществляется протезирование аортального клапана.
Диагностика. Диагноз, поставленый клинически, подтверждается биохимическими методами. В моче у больных обнаруживают выделение кислых мукополисахаридов (дерматан- и гепарансульфаты), разработаны методы энзимодиагностики (указывающие на недостаток альфа-L-идуронидазы).



В заключение следует отметить, что историческая классификация синдромов МПС-I не адекватно отражает все возможные вариации клинических симптомов. Проявления болезни и их тяжесть жестко не ограничены к.л. синдромом и перекрываются плвно при переходе от МПС-IH к MПC-IS (смотри рисунок). Поэтому болезнь лучше всего характеризуется дефицитом энзима альфа-L-идуронидазы (определяется типом мутации - генотипом) и вовлеченностью в болезнь центральной нервной системы.



Литература:
1. Барашнев Ю. И., Вельтищев Ю. Е., 1978; Калинина А. В., Гусев Е. И., 1981; Волков М. В. и др., 1982
2. Данные с сайта БИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА
3. http://mentalhealth.ru/lib/tiganov/9/index.cgi?14
4. http://mks.ru/library/books/bum/kniga03/2p1-1.htm
5. http://psychiatry.ru/library/lib/article.php4?booknumber=36&article_id=14
6. Описание МПС-I. Буклет с сайта Американского общества больных мукополисахаридозами [Eng, pdf]
7. Описание МПС-I на сайте от Genzyme, посвященном этой болезни [Eng]
8. Описание МПС-I на сайте MPS-I Registry [Eng]
9. Описание МПС-I на сайте The Genetic Leadership Collaborative [Eng]
10. Cтатьи по ТКМ пациентов с МПС-IH [Eng]
11. M.Fuller, D.Brooks at al. : Prediction of neuropathology in mucopolysaccharidosis I patients // Molecular Genetics and Metabolism 84 (2005)18–247 [Eng, pdf]
12. Elizabeth Braunlin : Cardiac problems associated with the MPS syndromes // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org [Eng, pdf]
13. Klane White : Carpal tunnel syndrome and trigger digits // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org [Eng, pdf]
14. B.Wedehase, B.Pletcher : Communicating hydrocephalus // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org [Eng, pdf]
15. Sh.Dills, A.Fisher, J.Fox : CPAP (continuous positive airway pressure) and BiPAP (bi-level positive airway pressure) // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org [Eng, pdf]
16. Klane White : Orthopedic disorders in children with MPS and related diseases (a parents guide) // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org [Eng, pdf]
17. . A.Martin, J.Fox, B.Wedehase : Otitis media (ear infections) // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org [Eng, pdf]
18. Aldurazyme for treating of MPS-I patients // Information for patients [Eng, pdf]
19. Terlato N.J., Cox G.F. : Can mucopolysaccharidosis type I disease severity be predicted based on a patient's genotype? A comprehensive review of the literature. [Eng]