Мукополисахаридозы




От авторов
 



Logo
 Об Обществе
 События
 Гостевая

на главную пишите нам!

Мукополисахаридозы >


МПС-1


О лечении


ТКМ


Мамам и Папам


Документы





Впервые слово МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ было услышано нами на приеме у врача генетика 4 февраля 2004 г. (теперь уже никогда не забыть этот выдавшийся солнечным февральский денек). Тогда врач показал нам фотографии больных детей из старой советской книжки по генетике и немного рассказал о симптоматике и о том, что нас ждет в будущем. В конце своего монолога генетик произнес фразу, которая до сих пор порой звучит где-то глубоко в голове : "Средняя продолжительность жизни ребенка при данной форме мукополисахаридоза (синдром Гурлера) - 6-8 лет"... После этого были долгие поиски в сети Интернет. Уже после установления диагноза нам пришлось столкнуться с тем, что 95% врачей не знают и не слышали даже о такой болезни или путают ее с муковисцидозом (гораздо чаще встречающимся). Оно и понятно, ведь по литературным данным частота проявления, скажем, синдрома Гурлера (прочие типы мукополисахаридоза встречаются еще реже) колеблется от

1 : 20 000 до 1 : 100 000.

И в сети часто можно прочитать на форумах примерно следующее : "Помогите нам! Ребенку поставили диагноз мукополисахаридоз 1 тип. Куда лучше обратиться? Есть ли какое-то лечение или хотя бы лекарства, которые помогут поддержать ребенка." В общем, для того чтобы найти что-то о мукополисахаридоозах, достаточно загрузить, скажем, Rambler, набрать в строке поиска "мукополисахаридозы" и читать все подрят. В этом разделе мы выбрали сжатые, но четкие характеристики каждого типа мукополисахаридозов, в основном с упором на сердечно-сосудистую клинику. Единственное, что трудно найти в сети, особенно в РуНете, (и невозможно в советских медицинских книгах по генетике) - это способы лечения. Но о них речь пойдет в разделе Лечение.

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ - группа наследственных (генетических) болезней накопления соединительной ткани, протекающих с поражением нервной системы, глаз, внутренних органов и опорно-двигательного аппарата, возникающих вследствие накопления кислых гликозамингликанов, т. е. мукополисахаридов. Нарушения в обмене приводят к разным симптомокомплексам, имеющим ряд общих клинических проявлений. Большинство мукополисахаридозов сопровождается грубыми функциональными нарушениями нервной системы, приводящими к тяжелому слабоумию - деменции (из 11 форм мукополисахаридозов при трех - синдромы Гурлер, Хантера и Санфилиппо - умственная отсталость является постоянным симптомом). Все мукополисахаридозы характеризуются изменениями скелета и внутренних органов (гипертензионно-гидроцефальный синдром с увеличением размеров головы, гепатоспленомегалией с увеличением размеров печени, сердечно-сосудистая недостаточность, страдают глаза, кожные покровы, возникают контрактуры суставов), выраженными при разных формах в различной степени. Диагноз cтавится на основании данных клинического, генеалогического и биохимического исследований. В связи с неуклонным прогрессированием прогноз наиболее серьезен при синдроме Гурлер, так как летальный исход наступает до достижения возраста 10 лет от присоединения респираторных заболеваний и сердечно-сосудистой недостаточности. В качестве симптоматического лечения назначают гормональные препараты: АКТГ для подавления синтеза мукополисахаридов, тиреоидин, преднизолон. Используют большие дозы витамина А, сердечные препараты; делаются попытки лечения цитостатическими средствами.
Профилактика мукополисахаридозов - пренатальная диагностика, основанная на непосредственном определении дефицита фермента в амниотических клетках.


Мукополисахариды являются сложными гетерогенными соединениями, состоящими из гексоз, аминосахаров и уроновых кислот. Из них хондроитин-серная и гиалуроновые кислоты служат основными строительными элементами соединительной ткани. Мукополисахаридозы – группа заболеваний, обусловленных генетическим дефектом ферментного расщепления углеводной части молекулы мукополисахаридов (гликозоаминогликанов), при этом в тканях (преимущественно в фибробластах и мезенхимальных клетках) накапливаются хондроитинсульфат В и/или гепаранмоносульфат, что ведет к неполноценному стоению соединительной ткани. Поражение сердечно-сосудистой системы, главным образом ее соединительнотканных образований наблюдается при большинстве типов мукополисахаридозов.


Мукополисахаридоз I типа – обусловлен дефицитом альфа-L-идуронидазы, которая является лизосомальной гидролазой – главным ферментом катаболизма мукополисахаридов. Дефицит идуронидазы приводит к аккумуляции гепарансульфата и дерматансульфата. В настоящее время выделяют три фенотипа болезни: синдром Гурлера (мукомполисахаридоз I H – Hurler), синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - Scheie) и синдром Гурлера-Шейе (мукополисахаридоз I H/S – Hurler-Scheie).

Мукополисахаридоз I H (cиндром Гурлера) обусловлен отсутствием фермента альфа-L-идуронидазы, в результате чего в соединительной ткани органов накапливается дерматансульфат и гепарансульфат. Впервые описан в 1919 г. G.Hurler.
Клиническая симптоматика. Болезнь начинает выявляться в первые месяцы жизни по характерным чертам лица (грубые черты с запавшей переносицей, открытый рот). Имеют место гепатоспленомегалия, помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, тораколюмбальный кифоз. На втором году жизни, отчетливо выявляются короткая шея, воронкообразная или килевидная грудная клетка, паховые и пупочные грыжи, гипертрихоз, особенно на разгибательных поверхностях конечностей и спине, ринит со слизистым отделяемым, шумное дыхание, ограничение подвижности в межфаланговых, локтевых, плечевых и тазобедренных суставах, кожа сухая, грубая, бледная [С.И. Козлова]. Поражение сердца наблюдается в большинстве случаев синдрома Гурлера. При этой болезни наблюдаются: изменения клапанов сердца, миокарда, эндокарда, крупных артерий в том числе коронарных сосудов. Сердце увеличено в размерах. Характерными являются краниофациальные дисморфии: выпуклый и нависающий лоб, плоский нос с широким основанием, грубые и утолщенные губы, гипертелоризм. Волосы на голове густые и жесткие. Язык увеличен, зубы мелкие На поздних стадиях развития болезни развиваются глухота, слепота, глубокая деменция.
Больные погибают в возрасте до 10 лет.

Лечение: Заместительная терапия (Aldurazyme® - Laronidase от "Гензайм"-"Биомарин"). Трансплантация стволовых клеток. Хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий, карпал-туннел синдрома. Проводится коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками. Вазодилататоры назначают при развитии артериальной гипертензии, в негипотензивных дозах их (ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента) применяют в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита.

Тип наследования: аутосомно – рецессивный. Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза.

Посмотреть данные справочника диагностических критериев, М.Н.Валивач, М.Д.Бугембаева
Посмотреть буклет по МПС-I с сайта АОБМ www.mpssociety.org (формат - pdf, язык английский)

Мукополисахаридоз I H/S (синдром Гурлера-Шейе) – клинический фенотип, занимающий промежуточное положение между синдромом Гурлера и синдромом Шейе. Наблюдается у гетерозигот с аномальным геном обоих синдромов.
Клиническая симптоматика. Характерно умеренное отставание в физическом развитии, грубые черты лица, помутнение роговицы, ограничение подвижности суставов и другие скелетные изменения. Поражение сердца наблюдается у большинства больных и характеризуется изменением клапанного аппарата в сочетании с застойной сердечной недостаточностью. Чаще отмечается стеноз левого атриовентрикулярного отверстия в сочетании с митральной недостаточностью.

Лечение: Заместительная терапия (Aldurazyme® - Laronidase от "Гензайм"-"Биомарин"). Хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий, карпал-туннел синдрома. Сердечная недостаточность у таких больных корригируется назначением сердечных гликозидов, диуретиков, препаратов калия, вазодилататоров.

Тип наследования: аутосомно - рецессивный.

Посмотреть буклет по МПС-I с сайта АОБМ www.mpssociety.org (формат - pdf, язык английский)

Мукополисахаридоз IS (синдром Шейе) считается аллельной формой синдрома Гурлера. Впервые описан в 1962 г. Н. Scheie.
Клиническая симптоматика. Начальные признаки заболевания проявляются в раннем возрасте. Отмечаются грыжи и помутнение роговицы. Поражение сердца наблюдается у большинства больных. Характер поражения аналогичен таковому при мукополисахаридозе IH, однако более типично развитие аортального порока сердца. В школьном возрасте наблюдаются изменения черт лица : широкое лицо, мандибулярный прогнатизм, опущенные углы рта, иногда макроглоссия. Скелетные аномалии включают умеренное отставание в росте, короткую шею, укороченное по отношению к конечностям туловище, широкие и короткие кисти и стопы с фиксацией пальцев в виде "когтистой лапы", умеренное ограничение подвижности локтевых и плечевых суставов, вальгусную деформацию суставов. У большинства больных наблюдаются грыжи, снижение слуха и зрения гепатоспленомегалия. Интеллект обычно не страдает Описаны больные, дожившие до зрелого возраста.

Тип наследования: аутосомно – рецессивный. Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза.

Лечение: Заместительная терапия (Aldurazyme® - Laronidase от "Гензайм"-"Биомарин"). Хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий. Иногда проводится коррекция сердечной недостаточности.

Посмотреть данные справочника диагностических критериев, М.Н.Валивач, М.Д.Бугембаева
Посмотреть буклет по МПС-I с сайта АОБМ www.mpssociety.org (формат - pdf, язык английский)


Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера) cвязан с дефицитом фермента альфа-L-идуроносульфатсульфатазы, в результате чего в соединительной ткани накапливается гликозаминогликан дерматансульфат и гепарансульфат. Синдром описан в 1917 году Hunter. Он встречается реже, чем мукополисахаридоз I, составляя приблизительно 14—15 % от всех форм мукополисахаридозов.
Клиническая симптоматика. Первые признаки заболевания проявляются несколько позже, чем при аутосомно-рецессивной форме, а именно — в 2—4 года. Для этого синдрома у детей 1-3 лет типичны шумное дыхание вследствие обструкции верхних дыхательных путей, паховые и пупочные грыжи. Характерен внешний вид мальчиков: утолщенная кожа, короткая шея, редкие зубы, утолщенные ноздри, губы, язык. В более старшем возрасте возникают глухота, тугоподвижность суставов и другие костные изменения, обнаруживается атипичный ппгментный ретинит, интеллект сохранен, может быть прогрессирующая умственная отсталость (вариант мукополисахаридоза IIA), больные к юношескому возрасту становятся беспомощными, прикованными к постели. Течение заболевания более благоприятное, чем при мукополисахаридозе I типа. Встречаются более легкие случаи с небольшим интеллектуальным дефектом и продолжительностью жизни до 5—6-го десятилетия. С мочой у больных выделяется большое количество кислых мукополисахаридов, которые по качественному составу такие же, как и при синдроме Гурлер, т. е. дерматан- и гепарансульфаты. Профилактика основана на определении низкого уровня (или отсутствии) фермента идуронат-сульфатазы в амниотических клетках. Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается у большинства больных. Как и при мукополисахаридозе I типа могут возникать поражение клапанов, эндомиокарда, коронарных артерий.Чаще отмечается патология митрального клапана, при этом могут быть как недостаточность, так и стеноз левого атриовентрикулярного отверстия. Однако, клиническая представленность клапанного поражения значительно менее выражена у детей и подростков и, как правило, манифестирует у взрослых больных. При выраженном замещении миокарда нефункционирующей тканью на ЭКГ регистрируется снижение вольтажа желудочковых QRS комплексов. Эхокардиографически определяется утолщенность и высокая плотность эхосигнала от кольца и створок, без выраженных нарушений запирательной функции клапана. Морфологически створки митрального клапана утолщены, ригидные. Поражение мио– и эндокарда клинически протекает по рестриктивному типу и также протекает длительное время латентно. Морфологически в миокарде и эндокарде обнаруживаются небольшие суданофильные клетки (отложение гликолипидов).

Лечение. Специфическое лечение не разработано. Заместительная терапия синтетическим энзимом (ТКТ Inc.) в разработке.

Тип наследования – Х-сцепленный рецессивный (т.е. поражение встречается только у мальчиков).

Посмотреть данные справочника диагностических критериев, М.Н.Валивач, М.Д.Бугембаева
Посмотреть буклет по МПС-II с сайта АОБМ www.mpssociety.org (формат - pdf, язык английский)


Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо) обусловлен дефицитом разных ферментов, но во всех случаях в лизосомах накапливается один тип гликозаминогликанов – гепарансульфат. Различают три подвида не отличимые клинически, но характеризующиеся разными биохимическими дефектами: болезнь Санфилиппо А (дефицит фермента гепарансульфатазы), болезнь Санфилиппо В (дефицит фермента N-ацетил-а-D-глюкозаминидазы), болезнь Санфилиппо С (дефицит а-глюкозаминидазы). Синдром описан в 1963 г. S. Sanfilippo с соавт. Заболевание встречается реже, чем мукополисахаридозы I и II, но, вероятно, является третьим по частоте среди всех известных в настоящее время мукополисахаридозов. Он вызывается аутосомно-рецессивными генами и является генетически гетерогенным. При этой биохимической форме отмечается менее выраженное накопление продуктов нарушенного обмена в соединительной ткани, но более значительное отложение их в тканях мозга.
Клиническая симптоматика. Заболевание манифестирует обычно на 2-м году жизни ребенка; при этом соматические изменения незначительны: отставание в росте, легкие скелетные изменения, иногда небольшое увеличение печени и селезенки, которые часто не привлекают внимания врача и больному ставят диагноз «неспецифическая умственная отсталость». Однако психическое развитие ребенка при этой форме начинает заметно отставать и к 3-му году жизни прекращается. Отмечается постепенный распад приобретенных моторных и психических функций. Нередко развивается судорожный синдром. Заболевание характеризуется грубыми нарушениями психики, умственной отсталостью (деменцией), ригидностью суставов, гепатоспленомегалией. Черепно-лицевые аномалии незначительны. Больные умирают в возрасте до 30 лет от присоединившихся инфекций. Сердечно-сосудистая система. Сердце поражается редко, иногда выслушивается шум недостаточности или стеноза митрального клапана с соответетвующими проявлениями на электро– и эхокардиограмме. Известны случаи тяжелой митральной недостаточности при типе В синдрома, потребовавшие хирургической вальвулопластики у детей 3-6 летнего возраста (Muenzer J. с соавт., 1993). Морфологически створки ригидные, утолщенные, деформированные и укороченные хорды митрального клапана. Имеются сообщения сочетания синдрома Санфилиппо А со вторичным дефектом межпредсердной перегородки, обусловившим развитие суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии.

Лечение: Трансплантация стволовых клеток (примеры пациентов в США).

Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Посмотреть данные справочника диагностических критериев, М.Н.Валивач, М.Д.Бугембаева
Посмотреть буклет по МПС-III с сайта АОБМ www.mpssociety.org (формат - pdf, язык английский)


Мукополисахаридоз IV типа (болезнь Моркио) обусловлена дефицитом лизосомальных гидролаз: галактозамин-6-сулфат- сульфатазы (тип А) или b-галактозидазы (тип В) с отложением в соединительной ткани кератансульфата. Описан в 1929 г. L. Morquio.
Клиническая симптоматика. Болезнь проявляется на 2 году жизни скелетными деформациями, выраженным отставанием в росте Больные карликового роста, с типичным лицом: широкий рот, короткий нос, широко поставленные зубы; руки уродливой формы, шея короткая, интеллект умеренно снижен. Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается довольно часто. Наиболее типична недостаточность аортальных клапанов, развивающаяся в подростковом возрасте. Поражение других клапанов протекает латентно и выявляется при ультразвуковом исследовании. R.M. John с соавт. обследовали эхокардиографически 10 больных с типичным синдромом Моркио типа А. У 6 детей выявлено поражение клапанного аппарата (митрального в 5 случаях, аортального у 4 больных), при этом только в 3 случаях определялась звуковая симптоматика порока. Кардиомегалия обычно носит вторичный к аортальной недостаточности характер. Однако, у ряда больных выявляется поражение миокарда при отсутствии клапанной дисфункции. Морфологически определяется кальцификация легочного и аортального клапанов, утолщение по свободному краю всех створок, пристеночного эндокарда, сужение просвета коронарных сосудов. Электронно-микроскопическое исследование обнаруживает вакуоли в цитоплазме гладкомышочных клеток интимы венечных артерий. В редких случаях при мукополисахаридозе IV типа описывают синдром Уля ("пергаментный" правый желудочек) в основе которого может лежать дистрофический склероз правого желудочка.

Лечение не разработано. Учитывая высокую частоту латентно протекающей клапанной дисфунции всем больным с синдромом Моркио показана антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита во время хирургических манипуляций.

Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Посмотреть данные справочника диагностических критериев, М.Н.Валивач, М.Д.Бугембаева


Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами) обусловлен дефицитом N-ацетилгалактозамин-4-сульфатсульфатазы (арилсульфатаза–В) с отложением в тканях дорматанеульфата. Синдром описан в 1963 году P. Maroteaux и M.Lamy.
Клиническая симптоматика. Для синдрома типичны отставание в росте, короткие туловище и конечности, гепатоспленомегалия, помутнение роговицы, возможна глухота. Интеллект нормальный. Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца может манифестировать тяжелой сердечной недостаточностью вследствие дилатационной кардиомиопатии и эндокардиального фиброэластоза в период новорожденности и у детей грудного возраста. Характерно, что симптоматика тяжелого сердечного заболевания может предшествовать соматической манифестации болезни. На аутопсии имеет место гипертрофия и дилатация левого желудочка, выраженный эндокардиальный фиброэластоз при нормальной структуре клапанов. Электронная микроскопия выявляет фибробласты с большим числом вакуолей в миокарде. У подростков при менее тяжелых случаях болезни часто отмечается стеноз или недостаточность митрального и аортального клапанов (Marwick T.H. с соавт., 1992).Течение порока усугубляется дыхательной недостаточностью из-за обструкции верхних дыхательных путей. Морфологически выявляется дилатация камер, бивентрикулярная гипертрофия, а также утолщение эндокарда, митрального и аортального клапанов, их кальцификация (Tan C.T. с соавт., 1992).

Лечение. Заместительная терапия синтетическим энзимом NaglazymeTM - Galsulfase) ("Гензайм"-"Биомарин" и ТКТ Inc.). Трансплантация стволовых клеток (по данным рекламного буклета "Биомарин").

Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Посмотреть данные справочника диагностических критериев, М.Н.Валивач, М.Д.Бугембаева
Посмотреть буклет по МПС-VI с сайта АОБМ www.mpssociety.org (формат - pdf, язык английский)


Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая) обусловлен дефицитом b- глюкуронидазы с отложением в тканях хондроитинсульфатов. Синдром описан W. Sly в 1973 г.
Клиническая симптоматика Характерными проявлениями синдрома являются: гепатоспленомегалия, паховые и пупочные грыжи, низкий рост, килевидная грудная клетка, тораколюмбальный кифоз, косолапость, повторные легочные инфекции. Типичны грубые черты лица с гипертелоризмом, запавшей переносицей, вывернутыми вперед ноздрями. Сердечно-сосудистая система. Хотя поражение сердца наблюдается у большинства больных, однако оно не носит выраженного характера. Редко у подростков наблюдаются тяжелые клапанные изменения в виде аортальной регургитации или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Возможно развитие артериальной гипертензии из-за фибромышечной дисплазии почечных сосудов.

Лечение не разработано. Показана профилактика инфекционного эндокардита, учитывая высокую частоту латентно протекающих клапанных аномалий.

Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Посмотреть данные справочника диагностических критериев, М.Н.Валивач, М.Д.Бугембаева


Литература:
1. Барашнев Ю. И., Вельтищев Ю. Е., 1978; Калинина А. В., Гусев Е. И., 1981; Волков М. В. и др., 1982
2. М.Н.Валивач, М.Д.Бугембаева, Краткий справочник диагностических критериев для врачей, МКБ-10, 2003
3. http://mks.ru/library/books/bum/kniga03/2p1-1.htm
4. http://psychiatry.ru/library/lib/article.php4?booknumber=36&article_id=14
5. Библиография по формам патологии пациентов с МПС и их лечению [Eng]
6. Описание МПС-I на сайте от Genzyme, посвященном этой болезни [Eng]
7. Общества по всему миру [Eng]
8. Данные с сайта БИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА
9. Методическая разработка по медицинской генетике
10. Лекция проф. Шлопова по пренатальной патологии из журнала БИОМЕТРИКА
11. Лечение мукополисахаридозов по средствам фермент заместительной терапии (ФЗТ). Клинические исследования.