О лечении




От авторов
 



Logo
 Об Обществе
 События
 Гостевая

на главную пишите нам!

Мукополисахаридозы


МПС-1


О лечении >


ТКМ


Мамам и Папам


Документы





Ничто так не укрепляет надежду, как чудо.
Торнтон Уайлдер

В литературе по муополисахаридозам на русском языке (в том числе в рунете) часто можно встретить следующий текст : специфическое лечение не разработано. Мы в свое время отказались в это поверить. Любой приверженц субъективного идеализма не удивился бы, что в последствии нам удалось обнаружить следующее.
B международном опыте приняты следующие виды лечения пациентов с МПС-I :

Лечение

-медикаментозное
-хирургическoe
-физиотерапия
-Aldurazyme©
-Elaprasetm
-Naglazymetm
-BoneMarrow Transplantation
-Cord Blood Transplantation

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ (паллиативное)
лечение больных МПС заключается в назначении терапии, способствующей нормализации или стабилизации патологического процесса в опорно-двигательном аппарате, сердечно-сосудистой и центральной нервной системе, паренхиматозных органах, органах зрения и слуха. Перспективным для некоторых типов МПС считается плазмаферез. При МПС-IH назначают гормональные препараты : АКТГ для подавления синтеза мукополисахаридов, тиреодин, преднизолон, также используют большие дозы витамина А, сердечные препараты, делаются попытки лечения цитостатическими средствами. Коррекция сердечной недостаточности проводится сердечными гликозидами и диуретиками. Вазодилататоры назначают при развитии артериальной гипертензии, в негипотензивных дозах их (ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента) применяют в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита. Для замедления процесса помутнения роговицы глаз назначают тауфон. Для суставов - массажи, электрофорез с лидазой, лазеротерапию. Примером симптоматического лечения может служить метод проф. Кельцева с соавторами. От родственницы одной больной девочки мы получили файлы с патентом № 2083205 проф. В.А. Кельцева из СГМУ (г.Самара) с соавт. "Способ лечения мукополисахаридоза", в котором предлагается метод паллиативной терапии мукополисахаридозов без уточнения типа мукополисахаридоза. В патенте описан клинический пример 8-милетней больной с мукополисахаридозом VI типа (синдром Морото-Лами).
стр. 1-2
2083205_1.gif
стр. 3-4
2083205_2.gif
стр. 5-6
2083205_3.gif

Метод заключается в сочетании медикаментозной терапии гормональными препаратами и комплексом витаминов с физиотерапией (эндоваскулярная терапия гелийнеоновым лазером, пневмовибростимуляция, пневмовибромассаж). Предлагаемый в патенте способ лечения мукополисахаридозов, как утверждают авторы, не имеет побочных эффектов, позволяет получить высокий лечебный эффект, способствует снижению инвалидизации больных. У проф. Кельцева в течение многих лет лечилась Маша Гавуро (МПС-IS), она также может рассказать, как это было.
Можно также ознакомиться с симптоматической терапией МПС-IH, предложенной Дарье и Стасу в справке генетика.
Диагностика и cимптоматическое лечение мукополисахаридозов проводится в Клиникe генетики при НИИ Педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ (Москва). Доклад д.м.н., ведущего специалиста в области патологии соединительной ткани (синдромы Марфана, Элерса-Данлоса, болезни накопления) Отдела врожденных и наследственных заболеваний с нарушением психики Семячкиной Аллы Николаевны на эту тему сделан, например, на IX Конгрессе педиатров России. Мы до Клиники генетики при НИИ Педиатрии и детской хирургии, к сожалению, так и не добрались, на практике с их методами не ознакомились. У них наблюдается Павлик М. (МПС-II), мама Снежана может предоставить информацию.

В заключение раздела о симптоматическом лечении уместно будет упомянуть о существовании Статьи 11. "Индивидуальная программа реабилитации (ИПР) инвалида" Федерального закона РФ от 24 ноября 1995 г. N 181-ФЗ "О социальной защите инвалидов в Российской Федерации". На основании этого закона ИПР содержит реабилитационные мероприятия, предоставляемые инвалиду с освобождением от платы в соответствии с федеральным перечнем реабилитационных мероприятий, технических средств реабилитации и услуг, предоставляемых инвалиду.
Пример реализации и выгоды от ИПР для МПС-пациента можно найти в документе Ipr.doc .

Литература:
1. S.Dusing at al.     Physical therapy for children with MPS and related diseases (information for professionals) // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
2. S.Dusing at al.     Physical therapy for children with MPS and related diseases (information for parents) // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
3. M.Fuller, D.Brooks at al.     Prediction of neuropathology in mucopolysaccharidosis I patients // Molecular Genetics and Metabolism 84 (2005)18 –247
4. Elizabeth Braunlin     Cardiac problems associated with the MPS syndromes // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
5. Klane White     Carpal tunnel syndrome and trigger digits // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
6. B.Wedehase, B.Pletcher     Communicating hydrocephalus // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
7. Sh.Dills, A.Fisher, J.Fox     CPAP (continuous positive airway pressure) and BiPAP (bi-level positive airway pressure) // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
8. Klane White     Orthopedic disorders in children with MPS and related diseases (a parents guide) // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
9. A.Martin, J.Fox, B.Wedehase     Otitis media (ear infections) // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
10. Sh.Dills, A.Fisher, J.Fox     Tracheostomy // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
11. B.Wedehase, J.Muenzer     Melatonin // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
12. J.Noble     Pamidronate // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
13. Is Your Child Having an Anesthetic? // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org


ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
энзим, проникающий в клеткуБолезни накопления мукополисахаридов вызываются дефицитом особого лизосомального энзима, который требуется для катаболизма гликозамингликанов (ГАГ). К примеру мукополисахаридоз I типа (МПС-I) характеризуется дефицитом альфа-L-идуронидазы, лизосомальной гидролазы, которая вызывает гидролиз терминальных альфа-L-идуроновых кислотных остатков дерматан- и гепарансульфата. Снижение или отсутствие активности альфа-L-идуронидазы вызвано мутацией соответствующего гена и приводит к накоплению субстратов гликозамингликанов-ГАГ (мукополисахаридов) дерматан- и гепарансульфата в теле и приводит к повсеместным клеточным, тканевым дисфункциям, к поражению целых органов.

Терапия МПС-I Aldurzymом© служит для обеспечения организма больного оксигенным энзимом и уменьшения катаболизма ГАГ. Для успешного применения препарата инфузии должны проводиться регулярно 1 раз в неделю (3-4 часа) всю жизнь. Влияние Aldurazyme© на клинические проявления выявило один недостаток - его применение не останавливает деменцию, не далет положительного клинического эффекта при поражении ЦНС при тяжелых формах МПС-I. Связывается это с непроницаемостью гематоэнцефалического барьера для данного препарата. Интралюмбальное введение его в эксперименте на собаках доказало возможность профилактики и лечения поражений ЦНС, однако применение метода в широкой практике требует дальнейшего глубокого изучения и апробации.

Aldurazyme© (laronidase) - полиморфный вариант человеческого энзима альфа-L-идуронидазы, который получают рекобинантной DNA-технологией из линии клеток яичников Китайского хомяка. альфа-L-идуронидаза (EC 3.2.1.76) - лизосомальная гидролаза которая вызывает гидролиз кислотных остатков гликозамингликанов (мукополисахаридов) гепаран- и дерматансульфата. Ларонидаза - гликопротеин с молекулярным весом порядка 83 kD. Предсказанная аминокислотная последовательность рекомбинантной формы как и нуклеотидная последовательность, которая ее кодирует, идентичны полиморфной форме человеческой альфа-L-идуронидазе. Рекомбинантный протеин включает 628 аминокислот и содержит 6 N-связанных участков олигосахаридной модификации. Две смежные олигосахаридные цепочки разделяются в манно-6-фосфатных сахарах. Альдуразим имеет специфическую активность порядка 172 U/mg.

К сожалению, жизненноважный препарат для детей с синдромом Гурлера Aldurazyme© до сих пор не зарегистрирован в России.

Также уже разработаны и применяются (пока не в России) препараты фермент заместительной терапии Elaprasetm и Naglazymetm для лечения МПС-II и МПС-VI соответственно.
Подробнее об этих препаратах и о стадиях работы над ФЗТ-препаратами для других типов МПС можно узнать в разделах Заместительная терапия. Клинические исследования и События.

Литература:
1. Красочное анимированное представление (в Macromedia Flash) сути заместительной терапии с сайта BioMarin (не забудьте нажать на Play!).
2. Заместительная терапия. Клинические исследования. По материалам cайта АОБМ www.mpssociety.org
3. Официальный сайт Aldurazyme.
4. Aldurazyme for treating of MPS-I patients// Annotation
5. Aldurazyme for treating of MPS-I patients // Information for patients
6. Elaprase for treating of MPS-II patients, Shire files Elaprase TM (idursulfase) with the FDA for the treatment of Hunter syndrome // Press release
7. Wraith J.E., Clarke L.A. at all Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human alfa-L-iduronidase (laronidase)


ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Другой способ обеспечить организм недостающим энзимом - заставить его вырабатываться в организме больного посредствам замены клеток с мутантным геном (которые отказываются производить энзим) на клетки чужеродного организма без мутации. В начале 80-х годов медики обнаружили, что полученные из костного мозга стволовые клетки, будучи трансплантированными, запускают в организме больных МПС-I детей производство столь необходимого энзима.
Стволовая клетка – это незрелая клетка, способная к самообновлению и развитию в специализированные клетки организма. Во взрослом организме стволовые клетки находятся, в основном, в костном мозге и, в очень небольших количествах, во всех органах и тканях. "Из Стволовых клеток организм сможет сформировать заново и нервную ткань, и сердечно-мышечную, и множество других видов ткани, о которых раньше говорили, что они не восстанавливаются."
cтволовые клетки Так в США уже с середины 80-х больным с синдромом Гурлера начали делать трансплантацию костного мозга - ТКМ (Bone Marrow Transplantation). ТКМ делается только смертельно-больным людям. Поскольку это крайне-опасная процедура в смысле высокого процента смертности как во время ее выполнения, так и спустя годы после операции (болезненная лучевая и химиотерапия, риск неизлечимой инфекции, проблема отторжения пересаженных клеток иммунной системой, РТПХ - реакции трансплантант против хозяина). Именно поэтому, как крайняя мера, из всех фенотипов МПС-I трансплантация может быть выбрана (с известными ограничениями по степени вовлеченности больного в болезнь) только для пациентов с синдромом Гурлера (с нулевым уровнем активности альфа-L-идуронидазы IDUA). Ограничения в случае синдрома Гурлера вытекают из статистики, полученной при проведении этой операции в США.
Для предотвращения реакции отторжения пересаженных клеток иммунной системой процедура TКМ требует подходящего донора. Для этого в первую очередь выполняется типирование пар донор-пациент по системе антигенов гистосовместимости человека I и II класса (HLA-типирование). Только ~25% больных имеют родственного донора (здоровые брат, сестра, много реже - отец, мать), остальным требуется неродственный (аллогенный) трансплантант. Для возможности проведения аллогенной трансплантации служат банки доноров стволовых клеток.
Банк стволовых клеток человека - отдельное образование или подразделение в составе медицинского центра, в котором выполняются трансплантации. Основной задачей банка стволовых клеток человека является обработка (уменьшение объема замораживаемого образца, удаление не определяющих дальнейшее применение клеточных элементов, смешивание с криоконсервантом) и длительное, практически не ограниченное во времени, хранение ранее заготовленных стволовых клеток, вне зависимости от источника их получения.
Как и при любой трансплантации, при ТКМ не всем больным детям удавалось дождаться появления подходящего донора, около 50% больных умирали, не дождавшись его. Из тех же, кому повезло и кто получил аллогенные трансплантанты, около трети все же сталкивались с проблемой отторжения.

К счастью, источником стволовых клеток может служить не только костный мозг, но и пуповинная кровь новорожденных (umbilical cord blood). По самым свежим данным (май 2004 г.) полученные из пуповинной крови стволовые клетки являются более перспективными, чем стволовые клетки, полученные из костного мозга, поскольку находятся на более ранней стадии дифференциации. Это означает, что требование к соответствию донорских клеток организму реципиента менее критично, и больные, которым не нашлось подходящего донорского костного мозга, вполне могут найти себе подходящую донорскую пуповинную кровь (допустимое HLA-совпадение в случае пуповинной крови 2:3). Более того, дети с МПС-IH, получившие трансплантант, источником которого была пуповинная кровь, с меньшей вероятностью подвержены развитию симптомов в мозгу и вокруг него, чем те, кому были пересажены стволовые клетки из костного мозга. У них быстрее заживают кости и быстрее повышается коэффициент интеллекта (по данным Курцберг, директора программы по трансплантации костного мозга и стволовых клеток в педиатрии, проводимой в Онкологическом центре Университета Дюка, США). Именно восстановление умственных способностей детей больше всего радует ученых, потому что, как указывает Курцберг, дети, получившие трансплантант из костного мозга, остаются с некоторой степенью умственной отсталости; у детей, прошедших процедуру Cord Blood Transplantation коэффициент интеллекта возвращается к нормальным показателям.
По мнению исследователей, стволовые клетки из пуповинной крови лучше других агентов переносят альфа-L-идуронидазу через барьер между кровью и мозгом, чем предотвращают его повреждение.
По словам исполнительного директора Американского Национального Общества Борьбы с Мукополисахаридозом Барбары Уэдехейз, результаты данного исследования вселяют новую надежду. Если произвести ребенку трансплантацию в возрасте до двух лет, вероятность сохранения интеллекта остается большой. К более поздним срокам, увы, уже развиваются неврологические заболевания.

Таким образом, трансплантация стволовых клеток (костного мозга или пуповинной крови) - это единственный метод лечения МПС-IH, благотворно влияющий на ЦНС, останавливающий прогрессирующую деменцию, дающий положительные прогнозы на дальнейшее умственное развитие. Причина этого лежит в способности донорских гистиоцитов (клетки периферических тканей, существует гипотеза, что из донорского костного мозга развиваются не только кроветворные клетки, но и клетки головного мозга, сердца, печени) мигрировать в центральную нервную систему, дифференцироваться в микроглиальные клетки (клетки микроокружения головного мозга, питающие нейроны) и обеспечивать таким образом постоянный источник функционального (действующего) фермента. Это самое важное в смысле влияния ТКМ на дальнейшее развитие нервной системы, концентрация фермента в ЦНС вследствие этого механизма должна быть заведомо достаточной. При этом важнейший вопрос - существующий уровень развития нейронов, то есть база, на которую влияет фермент. Поэтому так важен изначальный уровень нейро-психического развития ребенка перед ТКМ (лучшие результаты при пересадке до 2-х лет); клетки головного мозга в отличие от других делятся крайне медленно, да и не все, основная их масса закладывается внутриутробно и на первом году жизни. И пока нет методов определить степень будущего прогресса пациента на нейрональном уровне.

Информацию по трансплантации стволовых клеток для других типов МПС можно найти например в буклете АОБМ, подготовленном Чарльзом Петерсом [2].

По данным Чарльза Петерса уже в течение более 20 лет трансплантация стволовых клеток также успешно применяется и для лечения больных МПС-VI с разрешением гепатоспленомегалии, обструкции дыхательных путей и задержки дыхания во сне, с улучшением подвижности суставов. Предотвращается также ухудшение состояния сердца и функции легких. У некоторых пациентов после трансплантации улучшается острота зрения, хотя помутнение роговицы не исчезает полностью. Успешно трансплантированные дети тем не менее требуют ортопедических операций на колени и бедра.
Что касается МПС-VII, то Петерс отмечает, что cтатистика применения трансплантации в данном случае ограничена редкостью синдрома Слая. При некоторых обстоятельствах лечение трансплантацией может эффективно улучшить умственное развитие и клинический статус пациентов с МПС-VII.

МПС-IIА (тяжелая форма) : Трансплантация не способна помочь предотвратить прогрессирющую ментальную деградацию у этих мальчиков.
МПС-IIB (средняя и легкая формы) : Роль трансплантации для этих мальчиков и мужчин - вопрос дискуссионный. Интеллект и продолжительность жизни относительно хорошо сохраняются и без трансплантации.
МПС-III : Опубликованные данные по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для пациентов с МПС-III ясно показывают, что во всех случаях происходит прогрессивная деградация в неврологическом статусе, не смотря на выполненную во время "успешную" трансплантацию. Хотя трансплантации изредко и выполняются на пациентах с синдромом Санфилиппо, не имеется ни каких опубликованных свидетельств, что какая-либо форма пересадки предотвратила бы это ухудшение состояния пациентов.
МПС-IV : Трансплантация не способна скорректировать тяжелые скелетные деформации (множественный дизостоз), связанные с некоторыми формами МПС. Именно поэтому пересадка не показана пациентам с синдромом Моркио.

Литература:
1. Павлюк В.П. Мукополисахаридозы: современный взгляд на лечение; возможности клеточной трансплантации (статья с Портала трансплантологов Украины)
2. Charles Peters     Heamatopoetic stem cell transplantation (HSCT) // a USA National MPS Society boocklet from www.mpssociety.org
3. G.Souillet, N.Guffon at al.     Outcome of 27 patients with Hurler syndrome transplanted from either related or unrelated heamatopoetic stem cell sources // Bone Marrow Transplantation, (2003) 31, pp 1105-1117
4. J.Conway, S.Dyack at al.     Mixeddonor chimerism and low level iduronidase expression may be adequate for neurodevelopmental protection in Hurler syndrome // J.Pediatr 2005;147:106-8
5. S.Dusing, M.Escolar at al.    Gross and Fine Motor Skills of Children with Hurler Syndrome (MPS-IH) Post Umbilical Cord Blood Transplantation: A Case Series Report // Pediatr Phys Ther 2005;17:264-267
6. Krivit W. Allogeneic stem cell transplantation for the treatment of lysosomal and peroxisomal metabolic diseases.


ГЕНОТЕРАПИЯ (лечение недалекого будущего)

Елена Селиванова, канд.мед.наук

Генетика официально признана мировым сообществом «наукой нового тысячелетия». Ее современный этап развития называют молекулярным, поскольку основная его задача — изучение молекулярного уровня организации человека.

Осуществление международного проекта «Геном человека» (1989—2005 гг.), над которым работают ученые многих стран, позволит уже в начале наступившего века решить проблему расшифровки строения всех генов человека, в том числе и патологических. А значит, появится возможность проводить генодиагностику, то есть выявлять наследственные патологии с помощью самого точного метода — анализа ДНК пациента в отдельном гене.

Конечно, особый смысл генодиагностика приобретает при наличии генотерапии — возможности лечить наследственные заболевания на уровне их генетических дефектов. Ученые предполагают, что в недалеком будущем при посещении врача у пациента будут брать мазок со слизистой оболочки щеки и с помощью специальной аппаратуры за несколько часов проводить анализ до 100 000 генов.

В результате такой процедуры врачи смогут исследовать огромное количество (более 5000) наследственных заболеваний и предотвращать их (имея «банк» здоровых генов) с помощью генотерапии. Иными словами, в ближайшем будущем нас ждут радужные перспективы, ибо станет возможным лечение многих неизлечимых на данном этапе развития медицины заболеваний.

Действительно, длительное время диагноз наследственного заболевания был своего рода приговором и больному, и его семье. Причем, несмотря на знание этиологии (причины) многих таких болезней, лечение их оставалось в основном симптоматическим: устраняющим не причину заболевания, а лишь отдельные патологические симптомы.

нуклеотидная цепь Что же такое генная терапия? Говоря кратко — изменение генетической информации клетки, то есть лечение заболеваний путем введения в клетки или ткани больного чужеродной (отсутствующей у него) генетической информации. Для этого разработаны два способа: замена дефектного (мутантного, патологического) гена его нормальной копией и введение в клетку дополнительной нормальной копии гена, который функционально, но не физически, заменит патологический ген в геноме клетки.

Доставляют ген в клетку двумя путями — «непрямым» и «прямым». Первый подразумевает изначальное получение клеток тканей пациента (например, с помощью биопсии), затем введение в них недостающего нормально работающего (созданного) генетического материала (гена) и перенесение со здоровой копией гена обратно в организм хозяина.

«Прямой» путь — доставка нормального гена непосредственно в клетку пациента. Что же позволяет доставить ген в клетку больного? Как ни странно — вирусы. Именно они представляют собой наиболее эффективное «транспортное средство». Это связано с естественным свойством вирусов: проникать в клетки организма-хозяина. Примерно 95 процентов существующих в мире генотерапевтических протоколов (исследований) используют именно вирусную трансдукцию, то есть перенос гена с помощью вируса, который в данном случае принято называть вектором. Генно- инженерные векторы содержат встроенный в вирус необходимый ген человека.

Первые попытки применения генной терапии при лечении человека относятся к 1990 году. Последние же несколько лет ознаменовались особенно бурным ростом исследований в этой области. Сегодня в мире апробировано и утверждено уже около 200 генотерапевтических протоколов, и 1024 пациента получили лечение. Такие тяжелейшие наследственные заболевания, как комбинированные иммунодефициты, муковисцидоз, семейная гиперхолестеринемия, миодистрофия Дюшенна, онкологические и инфекционные болезни, успешно поддаются генотерапевтическим воздействиям.

Сам по себе этот факт уже является крупным достижением и показывает принципиальные возможности генной терапии. Однако это только начало. Пока удалось осуществить успешный перенос нормального гена в клетку пациента и довольно продолжительную (но не постоянную) его работу вместо патологического гена. Так что сегодня основная проблема генотерапии — перевести нормальный ген, трансдуцированный в клетку больного, «на постоянную работу», и она, бесспорно, будет решена в недалеком будущем.

Вот краткий перечень наследственных заболеваний, в лечении которых уже применяются или находятся в стадии окончательной доработки методы генетической коррекции:

тяжелый комбинированный иммунодефицит; болезнь Гоше (сфинголипидоз); болезнь Хантера; синдром Гурлера; семейная гиперхолестеринемия; гемофилия А; гемофилия В; талассемия; серповидноклеточная анемия; эмфизема легких; муковисцидоз; фенилкетонурия; гипераммониемия; цитрулинемия; миодистрофия Дюшенна; респираторный дистресс-синдром; хронический гранулематоз; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; метахроматическая лейкодистрофия; синдром Леша- Нихана.

Литература:
1. Р.И. ЖДАНОВ, Н.В. СЕМЕНОВА, А.И. АРЧАКОВ Реальности и надежды современной генотерапии.
2. Новый метод генотерапии исправляет ошибки природы. Материал портала MEDновости
3. Cheng S.H., Smith A.E. Gene therapy progress and prospects: gene therapy of lysosomal storage disorders.
4. Kaye E.M., Sena-Esteves M. Gene therapy for the central nervous system in the lysosomal storage disorders.
5. Yew N.S., Cheng S.H. Gene therapy for lysosomal storage disorders